Il cristianesimo si è insediato a Macao in maniera stabile con i navigatori e i mercanti portoghesi del secolo XVI, che facevano scalo nella sua baia.

Ma già prima che i portoghesi la ottenessero in amministrazione dagli imperatori della Cina, s. Francesco Saverio aveva attraversato più volte le acque del Fiume delle Perle, il Chu-Kiang, davanti alla futura Macao, come quando tornò l'ultima volta dal Giappone sbarcando all'isola di Lantau, distante appena 60 chilometri dall'isola di Sanciano, dove il Saverio morì nel 1552.

Papa Gregorio XVI, nel gennaio del 1576, eresse Macao a diocesi, dando al suo vescovo la giurisdizione su tutta la Cina, il Giappone e le mille isole dell'arcipelago delle Molucche (oggi territorio indonesiano). Nel 1588 il Giappone ne fu separato, e nel 1690 lo fu la Cina. Rimanevano però sotto questa diocesi le isole di Timor e Solor, in Indonesia, a cui si aggiunsero più tardi Singapore e la penisola di Malacca.

Per i Gesuiti Macao è stato uno degli avamposti più importanti della loro storia missionaria in Asia, soprattutto per l'ingresso in Cina realizzato in seguito da p. Ruggeri e da p. Matteo Ricci nel 1582.

L'impegno dei missionari rivolto soprattutto nella promozione umana e culturale della popolazione e allo sviluppo delle arti e delle scienze (all'inizio tramite la Scuola di Studi Superiori fondata dai Gesuiti nel 1594) favorì l'accoglienza della Chiesa cattolica: i missionari saranno ben accolti dagli imperatori cinesi della dinastia Ming dei secoli XVI e XVII, apprezzati per le cognizioni nel camo della matematica, dell'astronomia e delle arti.